Ensayos clínicos de no inferioridad

Rodolfo Pizarro ID

Jefe de Cardiología Hospital Italiano de Buenos Aires. Master en Efectividad Clínica.
Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

Acta Gastroenterol Latinoam 2022;52(3):297-299

Recibido: 15/08/2022 / Aceptado: 16/09/2022 / Publicado online el 29/09/2022 / https://doi.org/10.52787/agl.v52i3.236

Los ensayos clínicos de no inferioridad se llevan a cabo cuando se considera que el tratamiento experimental no es mejor que el estándar, sino que ofrece ventajas adicionales, tales como menos efectos secundarios, mejor perfil metabólico, más fácil administración, menos controles y costos menores.

La naturaleza de la investigación y las respuestas son diferentes, ya que en este tipo de ensayos nos preguntamos si el tratamiento experimental es al menos tan eficaz como el estándar.

O bien puede ser al menos tan eficaz como el estándar (hipótesis alternativa) o es menos eficaz que el estándar (hipótesis nula).

Considerar el valor de la p en estudios de no inferioridad es importante dado que debemos especificara priori qué consideramos como al menos tan eficaz o no inferior. Para esto debe definirse un margen mínimo de no inferioridad.

Por lo tanto, consideremos los estudios de no inferioridad bajo la siguiente hipótesis:

- Diferencia tratamiento experimental - tratamiento estándar > margen de no inferioridad (hipótesis nula).

- Diferencia tratamiento experimental - tratamiento estándar < = margen de no inferioridad (hipótesis alternativa), es decir, la diferencia entre el tratamiento experimental y el control activo no supera el margen de no inferioridad.

La siguiente pregunta responde cómo establecer el margen mínimo de no inferioridad:

1. Mediante estudios previos que establezcan los límites inferiores de la intervención estándar vs. placebo.

2. Estableciendo un límite porcentual previo para el nuevo tratamiento del 50% u 80% del efecto de la intervención clásica.

Si bien esto que comentamos anteriormente es crucial para este tipo de estudios, hay que establecer el límite de inferioridad a priori para que no se preste a manipulaciones posteriores.

Un ejemplo es el estudio de la warfarina en la reducción de la incidencia de eventos embólicos respecto del placebo con un riesgo relativo de 0,38 (IC 95%: 0,28-0,52).

Primero cambiamos la categoría de riesgo para el placebo (1/0,38) lo que significaría un RR: 2,63 (IC 95%: 1,92-3,57), pudiendo considerar el margen mínimo de no inferioridad en 1,92. Sin embargo, en este caso se buscó una mayor exigencia, con un 50% del efecto de la warfarina, y se estableció en 1,46. Este valor se fijó como límite de no inferioridad.

Es decir que el límite superior del IC 95% del efecto del nuevo tratamiento con respecto a la warfarina no podía superar el 1,46.

Otro ejemplo es el estudio ONTARGET que fue diseñado para demostrar la no inferioridad del telmisartán (80 mg al día) vs. ramipril (10 mg al día) con un punto final combinado de muerte CV, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio u hospitalización por falla de bomba.

Para determinar el margen de no inferioridad se recurrió al estudio HOPE que evaluó el ramipril versus placebo con un punto final combinado similar al ONTARGET.

En este estudio la relación de riesgo fue a favor del ramipril, con un RR 0,78 (IC 95% 0,70-0,86); esto fue transformado para un exceso de riesgo para el placebo (1/0,78) de 1,26 y se estableció un límite de no inferioridad de 1,13 (50% del efecto del ramipril para el telmisartán en el estudio ONTARGET).

Los resultados de este estudio determinaron que el telmisartán en relación con el ramipril demostró un RR 1,01 (IC 95%: 0,94-1,09) p < 0,0033, lo que es menor al límite de no inferioridad de 1,13.

Se consideró al telmisartán como no inferior al ramipril, sumando algunas ventajas a considerar: la discontinuación del estudio fue mayor para el ramipril (7,2%) que para el telmisartán (5,1%).

Gráficamente podemos determinar los estudios de no inferioridad en el siguiente esquema de la Figura 1 (∆: límite de no inferioridad preestablecido):

Figura 1. Posibles resultados de no-inferioridad

A continuación, citaremos otro ejemplo, esta vez de temas relacionados con gastroenterología, titulado:
“A Randomized, Double-Blind, Active-Control, Nonin feriority, Multicenter, Phase 4 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Esomeprazole/Sodium Bicarbonate 20/800 mg in Patients with Nonerosive Gastroesophageal”.

Contexto del estudio

La enfermedad por reflujo no erosiva (NERD) es el fenotipo más frecuente (60-70%). El objetivo terapéutico es mejorar los síntomas con una estrategia a demanda. Es decir, darle al paciente la mínima dosis con la que se encuentre asintomático. En este sentido, hay que enfatizar que los inhibidores de bomba de protones (IBP) de primera generación deben administrarse con el estómago vacío y asociarse con una comida posterior para no retrasar la adecuada absorción y, en consecuencia, su biodisponibilidad. Para mejorar esta situación actualmente se dispone de drogas combinadas (IBP + bicabornato de sodio). Dicha formulación permitiría sortear la degradación de la droga por el pH gástrico, tener una absorción más rápida y, con ello, una mejoría sintomática. Además, la presencia de bicarbonato es un estimulante de la secreción de gastrina ya que disminuye el pH gástrico; por ende, no sería una condición la ingesta posterior a la toma para la liberación de dicha hormona.

El estudio que mencionábamos anteriormente evaluó la eficacia y la seguridad del esomeprazol/bicarbonato 20/800 mg de sodio versus el esomeprazol 20 mg.

Describiremos las características metodológicas relevantes para su comprensión:

Diseño: Ensayo aleatorizado, doble ciego, con control activo en fase 4. Ensayo de no inferioridad.

Objetivo: Evaluar la asociación esomeprazol/bicarbonato de sodio vs. la práctica habitual con solo esomeprazol en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico no erosivo.

Población: Pacientes con reflujo gastroesofágico no erosivo con episodios de pirosis de inicio por lo menos 3 meses previos y con una frecuencia de 2 o más días en la semana previa a la aleatorización.

Punto final primario: Resolución completa de la pirosis a las 4 semanas de tratamiento.

Metodología: En la búsqueda del límite de no inferioridad los autores estimaron que en trabajos previos la relación esomeprazol vs. placebo para la resolución completa a las 4 semanas fue de 41% vs. 11%, respectivamente, es decir una diferencia de un 30% entre los grupos. Para establecer el límite de no inferioridad tomaron el 50% de esta diferencia, es decir, el 15% (0,15) como límite (sería el límite superior del IC 95%).

Resultados: La proporción de pacientes sin pirosis a las 4 semanas fue similar en los grupos, esomeprazol vs. combinado (33,3 vs. 35%, p = 0,737), y el intervalo de confianza de la diferencia fue de -0,08 a 0,11. Este límite superior es menor al 0,15 (15%) que estimaron los autores; por lo tanto, se considera a la medicación combinada como no inferior.

A su vez, se evaluaron los puntos de seguridad en los que los eventos adversos no fueron diferentes entre los grupos.

Conclusión: La combinación de esomeprazol/bicarbonato de sodio no fue inferior al esomeprazol no combinado para suprimir la acidez en la semana 4 de tratamiento en pacientes con reflujo gastroesofágico no erosivo.

Análisis de los resultados

El punto limitante del trabajo es la determinación del límite de no inferioridad, que se estimó en relación con trabajos previos en los que la diferencia entre el placebo y el esomeprazol fue del 30%. Esta es una de las fortalezas del estudio, ya que se tomaron referencias de estudios validados previamente.

Una segunda consideración es que la resolución de la pirosis del esomeprazol vs. placebo fue del 41% y, en este trabajo, un 35%, menor que lo estimado previamente.

Si hiciéramos la diferencia vs. placebo del 35% vs. 11% (24%) y estimáramos el límite de no inferioridad con el 50% de esta diferencia, este sería del 12%, dentro del límite de inferioridad del 11,39% del trabajo.

Otro punto que considerar es la seguridad de la combinación vs. la droga aislada, ya que es relevante en los estudios de no inferioridad tener en cuenta que una nueva droga eficaz tiene que ser también segura para su uso clínico, tal como lo expresan los resultados de este estudio.

Los autores comentan también que la combinación con bicarbonato de sodio tendría ventajas farmacodinámicas y farmacocinéticas que favorecen el perfil de la droga.

Consideraciones finales

1. En los ensayos de no inferioridad se testea si el nuevo tratamiento es no inferior al control activo.

2. Los ensayos de no inferioridad fueron diseñados con el objetivo de evaluar ventajas adicionales del nuevo tratamiento respecto del estándar en aspectos de importancia tales como: costo, disponibilidad, efectos adversos, ser menos invasivo y tener ventajas farmacológicas tales como farmacocinética y farmacodinamia.

3. La definición de un margen de no inferioridad a priori es de esencial importancia (identificando la fuente que determinó este margen y sus intervalos de confianza) así como analizar los resultados por intención de tratar o por protocolo en este tipo de ensayos. La no inferioridad se sostiene solo si con estos dos análisis se mantiene el efecto en forma coordinada.

4. La demostración de la no inferioridad no implica la superioridad del nuevo tratamiento. Los ensayos de superioridad tienen como hipótesis alternativa que el nuevo tratamiento es mejor al tratamiento activo o al placebo y se analiza a dos colas (p < 0,05), a diferencia del ensayo de no inferioridad que se analiza a 1 cola (p < 0,025).

5. Los ensayos de no inferioridad son necesarios en situaciones en las que no es ético evaluar el nuevo tratamiento vs. placebo.

Propiedad intelectual. El autor declara que los datos y la figura presente en el manuscrito son originales y se realizaron en su institución perteneciente.

Financiamiento. El autor declara que no hubo fuentes de financiación externas.

Conflicto de interés. El autor declara no tener conflictos de interés en relación con este artículo.

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Cite este artículo como: Pizarro Rodolfo. Ensayos clínicos de no inferioridad. Acta Gastroenterol Latinoam. 2022;52 (3): 297-299. https://doi.org/10.52787/agl.v52i3.236

Referencias

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Park SH, Lee KN, Lee OY, et al. A Randomized, Double-Blind, Active-Control, Noninferiority, Multicenter, Phase 4 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Esomeprazole/Sodium Bicarbonate 20/800 mg in Patients with Nonerosive Gastroesophageal Reflux Disease. Gut and Liver; 22 de junio de 2022.

Correspondencia: Rodolfo Pizarro
Correo electrónico: rodolfo.pizarro@hospitalitaliano.org.ar

Acta Gastroenterol Latinoam 2022;52(3):297-299