Emiliano Rossi ID
Médico cardiólogo. Departamento de Investigación. Hospital Italiano de Buenos
Aires.
Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Acta Gastroenterol Latinoam 2023;53(4):331-333
Recibido: 14/11/2023 / Aceptado: 19/12/2023 / Publicado online el 29/12/2023 / https://doi.org/10.52787/agl.v53i4.365
En los estudios clínicos en los que interesa observar la presentación de nuevos eventos durante el periodo de seguimiento habitualmente se considera el tiempo transcurrido hasta la ocurrencia del primer evento. Si el primer evento es no fatal, este enfoque implica que se perderá la información de los eventos subsiguientes. Sin embargo, cuando es de interés capturar el efecto del tratamiento sobre la carga total de enfermedad, conviene incluir los eventos recurrentes en el análisis. Se consideran eventos recurrentes todos aquellos que los investigadores hayan definido como puntos finales y se presenten a partir de un primer evento. Son ejemplos de ellos las reinternaciones, la realización de algún procedimiento, el empeoramiento clínico y la muerte durante el seguimiento.
Existen distintos métodos estadísticos que permiten analizar los eventos recurrentes en el contexto de los ensayos clínicos.1-2 Los más difundidos en la actualidad son (Tabla 1):
Tabla 1. Métodos estadísticos para analizar eventos
recurrentes
a) El modelo de Lin Wei Yang Ying (LWYY). Es una extensión del modelo de Cox. Tiene la ventaja de permitir modelar eventos que no son independientes, ya que considera el agrupamiento de los eventos en pacientes de alto riesgo. También permite modelar eventos terminales, es decir aquellos a partir de los cuales los individuos ya no estarán en riesgo (ej. muerte). Sus desventajas son que asume censura no informativa entre los eventos (la falta de información de sobrevida de un evento no se relaciona con otro) y que asume proporcionalidad de los hazard ratios durante todo el periodo de seguimiento.
b) El modelo binomial negativo. Es una extensión del modelo de Poisson. Su ventaja con respecto a este es que suaviza algunas de sus asunciones, como tener una tasa de eventos fija durante el seguimiento y tener la misma tasa de eventos en todos los individuos. Permite estimar y comparar tasas de incidencia. Al igual que el modelo de LWYY, permite modelar eventos terminales y tiene como desventaja el asumir censura no informativa entre los eventos.
c) Win Ratio. Es un método que permite incluir eventos recurrentes jerarquizando los componentes del punto final. Compara mediante pareamiento a cada paciente del grupo de intervención con todos los del grupo control. En cada par control-intervención se evalúa la incidencia de los componentes del punto final en orden descendente de importancia (ej. 1º muerte, 2º hospitalización, 3º mejoría en una escala de calidad de vida) y el resultado en cada par será victoria, pérdida o empate. El Win Ratio se calcula como el número total de victorias sobre el total de pérdidas del grupo de intervención. Si toma un valor mayor a la unidad, el resultado es en favor de la intervención. Si el efecto se quiere comparar con el estimado por otras medidas como el riesgo relativo o el hazard ratio, se debe expresar como 1/Win Ratio.
d) Modelos articulados de fragilidad. Permiten estimar el riesgo de eventos recurrentes en presencia de un evento terminal, aunque sólo estiman el hazard ratio de los eventos no fatales; es decir, no permiten incluir eventos terminales en el punto final combinado. Calculan el riesgo de presentar eventos recurrentes dada la coexistencia del riesgo de ocurrencia de un evento terminal. En la mayoría de situaciones clínicas los pacientes con alto riesgo de eventos no fatales tienen mayor riesgo de presentar un evento fatal.
e) Área bajo la curva (ABC). Es una extensión de tiempo de sobrevida media restringida. Tiene como ventaja que no posee asunciones estadísticas y como desventaja que se debe establecer un periodo fijo de seguimiento, por lo que no se tendrán en cuenta los eventos ocurridos con posterioridad. El ABC estima para cada evento el tiempo transcurrido entre el evento y la fecha de fin de seguimiento ("tiempo perdido"). Posteriormente, suma estos tiempos en cada paciente y los promedia en cada grupo del estudio. Se puede presentar en forma absoluta como la diferencia de tiempos o en forma relativa como razón de tiempos entre los grupos intervención y control. El promedio evento-tiempo es igual al ABC de incidencia acumulada de eventos. Se debe tener en cuenta que los eventos que ocurren tardíamente durante el seguimiento contribuyen poco en su estimación.
Recientemente Gregson y col. publicaron una revisión sobre la metodología de análisis de eventos recurrentes.1 En ella compararon los resultados de aplicar los métodos mencionados a los datos de distintos ensayos clínicos cardiovasculares. En el estudio EMPEROR-Preserved, en el que pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada fueron asignados aleatoriamente para recibir empaglifozina (n=2.997) o placebo (n=2.991) y cuyo punto final primario fue la incidencia de muerte por causa cardiovascular o internaciones por insuficiencia cardíaca, se observó un total de 1.411 eventos (463 muertes y 948 internaciones por insuficiencia cardíaca).3 De ellos, 926 fueron primeros eventos y 485 eventos recurrentes. Como ocurre habitualmente en la clínica, la mayoría de los pacientes tuvieron un único evento o ninguno, y sólo unos pocos pacientes tuvieron varios. Se observó que la rama de tratamiento activo presentó menor cantidad de eventos comparada con la rama de control. En la Tabla 2 se presentan las medidas de efecto y sus correspondientes intervalos de confianza para cada uno de los métodos descriptos. En este caso los resultados fueron semejantes. En otras situaciones, dependiendo de la naturaleza de los eventos en estudio y de los supuestos de los modelos, los resultados pueden ser discordantes.
Tabla 2. Comparación de efectos estimados por distintos métodos de
análisis de eventos recurrentes en el estudio EMPEROR-Preserved
Algunas consideraciones para tener en cuenta al momento de elegir un método de análisis para estudios cuyo objetivo sea evaluar la ocurrencia de eventos durante el seguimiento:
• En pacientes sin enfermedad establecida, el objetivo principal del tratamiento es prevenir la aparición de la enfermedad. En este caso el análisis del tiempo hasta el primer evento es una opción adecuada (ej. Modelo de Cox).
• En pacientes con una enfermedad crónica, el objetivo principal del tratamiento es reducir el número total de eventos durante el seguimiento. Aquí son más útiles los análisis que incluyan eventos recurrentes.
• En pacientes con una enfermedad en etapa avanzada, la calidad de vida es relevante. El Win Ratio permite combinar las medidas de calidad de vida con la incidencia de eventos fatales y no fatales.
Propiedad intelectual. El autor declara que los datos y las tablas presentes en el manuscrito son originales y se realizaron en su institución perteneciente.
Financiamiento. El autor declara que no hubo fuentes de financiación externas.
Conflicto de interés. El autor declara no tener conflictos de interés en relación con este artículo.
Aviso de derechos de autor
© 2023 Acta Gastroenterológica Latinoamericana. Este es un artículo de acceso abierto publicado bajo los términos de la Licencia Creative Commons Attribution (CC BY-NC-SA 4.0), la cual permite el uso, la distribución y la reproducción de forma no comercial, siempre que se cite al autor y la fuente original.
Cite este artículo como: Rossi E. Introducción al análisis de eventos recurrentes en estudios clínicos. Acta Gastroenterol Latinoam. 2023;53(4):331-333. https://doi.org/10.52787/agl.v53i4.365
Correspondencia:
Emiliano Rossi
Correo electrónico: emiliano.rossi@hospitalitaliano.org.ar
Acta Gastroenterol Latinoam 2023;53(4):331-333